A sustainable model for antibiotics

我們該如何推動(dòng)制藥行業(yè)研發(fā)出對抗耐藥性細菌的新藥呢？

盡管耐藥性細菌感染的患病率出現了驚人的增長(cháng)，但是在過(guò)去十年里獲得審批的新抗生素的數量卻遠遠低于20世紀80年代高峰期時(shí)的抗生素數量。而對于嚴重的革蘭氏陰性細菌感染而言，情況尤其令人擔憂(yōu)：現代抗生素已經(jīng)無(wú)法治療某些革蘭氏陰性細菌感染了。而無(wú)法治療的細菌感染正在變成醫院和衛生保健機構中的日常現象，在中低收入國家中尤其如此。人們越來(lái)越認識到了這個(gè)問(wèn)題的嚴重性，因此在大西洋兩岸發(fā)起了大量的政府和民間倡議活動(dòng)。為了更有效地應對新出現的耐藥性問(wèn)題所造成的威脅，我們必須增加創(chuàng )新性抗生素的研發(fā)數量，并且利用診斷技術(shù)的發(fā)展來(lái)保持抗生素的療效。

獲得批準的新抗生素數量太少——這只是問(wèn)題的冰山一角而已。抗生素研究的創(chuàng )新程度遠遠落后于其它疾病的研究領(lǐng)域，例如腫瘤學(xué)研究，因為這些領(lǐng)域的研究者通過(guò)闡明相關(guān)的信號轉導通路，已經(jīng)研發(fā)了出更有效的、耐受性更好的治療方法，并且他們最近對免疫學(xué)有了更深入的了解，從而能向患者提供可拯救生命的免疫療法。為了促使抗生素的研發(fā)取得類(lèi)似的創(chuàng )新性突破，我們需要采取一系列糾正措施，重新激起人們對基礎研究的關(guān)注，為創(chuàng )新性藥物的發(fā)現工作提供基礎，并輔助臨床實(shí)踐的發(fā)展。

我們可以通過(guò)致病菌的基礎研究來(lái)更好地了解病原體，以便研發(fā)出新的治療藥物，但是這類(lèi)研究卻遭受到了長(cháng)期資金不足和短期被人關(guān)注的雙重打擊。雖然人們經(jīng)常以HIV/AIDS為例，來(lái)說(shuō)明制藥業(yè)的創(chuàng )新行為如何改善一種疾病的發(fā)病情況，但是HIV/AIDS等重大疾病的研究資金卻嚴重不足，已經(jīng)限制了新知識的產(chǎn)生。其次，生物科技公司和制藥公司所生產(chǎn)的新抗生素數量極少，從而促使大量的學(xué)術(shù)實(shí)驗室和研究機構開(kāi)始從事藥物研發(fā)相關(guān)的工作，例如化合物庫的篩選，或者優(yōu)化先導化合物的結構，使其具有抗菌作用和類(lèi)藥性。一些研究基金為了彌補制藥公司退出藥物研發(fā)領(lǐng)域后所留下的缺口，向學(xué)術(shù)實(shí)驗室和研究機構的藥物研發(fā)工作提供了大量資助。然而這種情況并不利于致病菌的創(chuàng )新性基礎研究。

藥物研發(fā)行業(yè)一直都嚴重缺乏可用于發(fā)現抗菌藥物的新知識和新技術(shù)；事實(shí)上在過(guò)去的30年里，只有兩類(lèi)新的全身性抗生素被投入了市場(chǎng)。盡管研究者投入了大量的精力對小分子庫和常規的天然藥物進(jìn)行了篩選，但是事實(shí)證明，發(fā)現具有新作用方式的抗生素——這是一個(gè)艱巨的科學(xué)挑戰。

Payne等人發(fā)現，對化合物庫進(jìn)行高通量的藥物篩選，本身就不太可能為其它疾病的治療藥物提供起點(diǎn)，更不可能會(huì )為抗生素研發(fā)項目提供研究的起點(diǎn)了。我們在阿斯利康制藥公司（AstraZeneca）的親身經(jīng)歷類(lèi)似于Payne等人的體驗，但也有些許的不同。為了尋找先導性抗生素，我們在2001年至2010年間，利用各種化合物庫進(jìn)行了65次高通量的藥物篩選，確定了一系列感興趣的、可靶向19種不同分子靶標的先導化合物。在這些化合物中，有一些化合物能夠有效地對抗革蘭氏陽(yáng)性細菌，但是卻沒(méi)有一種化合物能夠對抗革蘭氏陰性細菌，盡管它們能夠有效地靶向從細菌中分離出來(lái)的分子靶標。這可能是因為革蘭氏陰性細菌的包膜具有強效的屏障功能，并且還包繞著(zhù)多種擴散介質(zhì)和外排介質(zhì)。

如果我們更深入地了解細菌滲透過(guò)程以及細菌孔蛋白的晶體結構，就能夠很快解決這一挑戰。最近推出了一項政府與民間合作的計劃——創(chuàng )新藥物計劃（Innovative Medicines Initiative）中的細菌細胞壁通透性分子基礎項目（TRANSLOCATION），該項目利用大量來(lái)自于學(xué)術(shù)界和制藥行業(yè)的資源，理解并解決了可穿透革蘭氏陰性細菌包膜的新藥的研發(fā)難題。然而，對于每一個(gè)可促進(jìn)新抗生素研發(fā)的生物學(xué)基本認識而言，其他的認識可能會(huì )讓人走進(jìn)死胡同里。因此至關(guān)重要的是，我們應當不斷深入地研究細菌生理學(xué)的其它基本問(wèn)題，例如耐藥性的發(fā)展、致病力或者與宿主免疫系統之間的相互作用等。我們可以利用其他方法（例如對新培養的細菌所產(chǎn)生的天然產(chǎn)物進(jìn)行隨機篩選），來(lái)生產(chǎn)出對抗重要病原體的先導抗生素，但是卻難以通過(guò)這種方法來(lái)發(fā)現可對抗耐受性更強的革蘭氏陰性細菌的抗生素。

 而另一方面，在應對耐藥性問(wèn)題時(shí)，抗生素的臨床使用和開(kāi)藥也能夠發(fā)揮關(guān)鍵的作用。醫生往往會(huì )憑借經(jīng)驗來(lái)開(kāi)具新廣譜抗生素（broad-spectrum antibiotics）的處方，而并沒(méi)有預先了解是哪種（或哪些）致病菌引起感染的、致病菌會(huì )對哪種（或哪些）藥物敏感，這種情況會(huì )導致細菌很快產(chǎn)生新藥的耐藥性。例如在美國和北歐，只有5%到10%的肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae）對第三代頭孢菌素（third-generation cephalosporins）具有耐藥性，但是醫生卻懷疑這種耐藥性普遍存在，因此經(jīng)常使用碳青霉烯類(lèi)抗生素（carbapenem）來(lái)治療患者（如圖）。這種做法反而導致重癥監護病房中出現碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥性較高的細菌。人們可能會(huì )爭論：由于90%的細菌感染患者可能會(huì )接受頭孢菌素的治療，因此碳青霉烯類(lèi)抗生素應當作為第二道防線(xiàn)而保留下來(lái)。然而，在缺乏快速可靠的診斷技術(shù)的情況下，如果由于懷疑致病菌具有耐藥性而推遲使用碳青霉烯類(lèi)抗生素的話(huà)，可能會(huì )讓感染患者失去生命。

碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥性。美國在1999年至2010年間，可耐受第三代頭孢菌素和碳青霉烯類(lèi)抗生素的肺炎克雷伯氏菌所占的比例不斷增加。該圖也顯示了美國在1999年至2010年間碳青霉烯類(lèi)藥物（亞胺培南（imipenen）、美羅培南（meropenem）、厄他培南（ertapenem）和多尼培南（doripenem））的累積開(kāi)藥量。在這一段時(shí)期中，第三代頭孢菌素的開(kāi)藥量則相對穩定，每年大約為3000到3500萬(wàn)劑。

常規的細菌感染診斷方法包括細菌的培養和耐藥性檢測。盡管這種方法非常精準，但是需要進(jìn)行2到3天的細菌培養才能檢測其耐藥性，而在這段時(shí)間內，醫生還是會(huì )憑借經(jīng)驗來(lái)治療患者。如今已經(jīng)推出了一些新的技術(shù)，能夠從原始樣品中同時(shí)檢測多個(gè)致病菌和常見(jiàn)的耐藥基因，從而將診斷時(shí)間減少到數小時(shí)。以下措施將有助于這些技術(shù)在臨床實(shí)踐中被廣泛應用：進(jìn)一步減少耐藥性檢測的時(shí)間，如此一來(lái)，細菌感染的診斷結果就能夠指導醫生盡早選擇合適的藥物；對不同的生物體液或基質(zhì)進(jìn)行驗證；進(jìn)行技術(shù)調整，以適用于中低收入國家——這些都是我們需要面臨的技術(shù)挑戰。而通過(guò)采取正確的激勵措施和獎勵，增加該研究領(lǐng)域的投資金額，就可以解決所有這些挑戰。NIH專(zhuān)門(mén)為細菌感染快速診斷技術(shù)贊助了一個(gè)獎項，該獎項以及2014年的英國經(jīng)度獎（Longitude Prize）就像一場(chǎng)及時(shí)雨，不僅促進(jìn)了這些技術(shù)的發(fā)展，同時(shí)也增強了醫生的意識，鼓勵他們采用更理性的方法開(kāi)具處方。

先進(jìn)的診斷技術(shù)將會(huì )在抗生素發(fā)現的早期階段為我們帶來(lái)最大的回報：快速診斷技術(shù)將促進(jìn)針對性抗生素的研發(fā)和臨床應用。廣譜抗生素研發(fā)過(guò)程中一直以來(lái)有一個(gè)“攔路虎”，就是致病菌內部非常豐富的遺傳多態(tài)性。我們能夠更輕松地確定哪些分子可以專(zhuān)門(mén)靶向某種非常重要的致病菌，也更容易優(yōu)化這些分子的選擇性和耐受性，此外還能更快速地在目標患者中進(jìn)行研發(fā)。鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumannii）就是這樣一種重要的致病菌，它對現有的治療方法普遍具有耐藥性，可以引起較高的死亡率。而針對性很強的藥物價(jià)格應該非常昂貴，因為它們將會(huì )被用來(lái)治療少數病情嚴重的或無(wú)法治愈的感染患者。

如果聯(lián)合使用快速分子診斷技術(shù)和針對性抗生素的話(huà)，將會(huì )為細菌感染患者開(kāi)創(chuàng )一個(gè)“個(gè)體化治療”的新時(shí)代。大多數患者可能還是會(huì )繼續服用年代久遠的、至今仍然有效的廉價(jià)抗生素。快速診斷技術(shù)將有助于確定哪些患者需要服用新一代抗生素，才能夠對抗致病性高的、或具有耐藥性的細菌，從而限制了不必要的用藥、減緩了耐藥性的出現：總而言之，對于臨床治療和抗生素管制而言，這才是一個(gè)可持續性更強的做法。